Dexibuprofén, aktívny S(+)-enantiomér ibuprofénu, je jediný enantiomér ibuprofénu s terapeutickou aktivitou. Po jeho nedávnom uvedení na trh v štyroch ďalších európskych krajinách nadišiel čas podrobnejšie zvážiť výhody a osobitné vlastnosti tohto moderného inhibítora COX.
Dexibuprofén: licencovaný ako inhibítor COX v 23 krajinách
Stereoizoméry sú molekuly s rovnakým molekulárnym vzorcom a molekulárnou hmotnosťou, ktoré sa ale líšia trojrozmerným priestorovým usporiadaním atómov. Ak sa stereoizoméry správajú ako obraz a zrkadlový obraz, sú známe ako enantioméry. Dexibuprofén je aktívny S(+)-enantiomér ibuprofénu a jediný farmakologicky aktívny enantiomér racemického ibuprofénu. Čistý kryštalický dexibuprofén sa získa z racemickej zmesi inovačným výrobným procesom diferenciálnej kryštalizácie [1]. Líši sa od racemátu niekoľkými fyzikálno-chemickými vlastnosťami a bol klasifikovaný ako nová chemická entita s osobitným kódom ATC [2]. V prostredí voľného predaja je dexibuprofén indikovaný na symptomatickej krátkodobej liečby akútnej miernej až stredne silnej bolesti a zápalu u dospelých (ako napríklad svalovo-kostrová bolesť, bolesť chrbta, bolesť zubov, bolesť po vytrhnutí zubu, menštruačná bolesť, bolesť hlavy, bolesť počas nachladnutia a chrípky).
Je licenc ovaný v 23 krajinách na svete. Uvedenie na trh v Taliansku v apríli 2020, v Českej republike a na Slovensku v novembri 2020 a v Maďarsku v apríli 2021 je dôvodom na hĺbkové zváženie osobitných vlastností dexibuprofénu.
Farmakokinetika
Existuje mnoho podobností a niekoľko dôležitých rozdielov vo farmakokinetických vlastnostiach enantiomérov ibuprofénu (pozri tabuľku 1).
Tabuľka 1. Farmakokinetické vlastnosti enantiomérov ibuprofénu (podľa Evans a kol. 2001 [3])
| Všeobecné vlastnosti | Pharmacokinetic data of the enantiomers | |
| Absorpcia | Rýchla a rozsiahla absorpcia, mierne ovplyvnená súčasným príjmom jedla. | Biologická dostupnosť týchto dvoch enantiomérov je približne 100 %, polčas absorpcie obvyklej liekovej formy je približne 30 minút. |
| Distribúcia | Enantioméry prejdú extravaskulárnou distribúciou, avšak ich distribučné objemy sú nízke kvôli silnej väzbe na plazmatický albumín. Pomalá distribúcia dnu a von zo synoviálnej tekutiny a mozgovomiechového moku, sčasti kvôli silnej väzbe na plazmatický proteín. | Obidva enantioméry majú distribučný objem približne 10 až 12 l. Frakcia neviazaná v plazme je 0,008 pre S(+)-ibuprofén a 0,004 pre R(–)-ibuprofén. |
| Klírens | Eliminuje sa najmä pečeňou. Nízky pomer pečeňovej extrakcie a klírens, ktorý je nízky v porovnaní s prietokom krvi v pečeni. | Plazmatický klírens je medzi 50 a 150 ml/min pre obidva enantioméry. |
| Eliminácia | Metabolity sú primárne eliminované obličkami (90 %), zostatok sa eliminuje žlčou. | Takmer výlučne metabolická, prostredníctvom glukuronidizácie a oxidácie. Len R(–)-enantiomér prechádza metabolickou chirálnou inverziou a inkorporáciou do triglyceridov. |
| Polčas rozpadu | Krátky polčas rozpadu (vyžaduje sa podávanie 3 – 4 krát denne). | Obidva enantioméry majú polčas rozpadu 2 hodiny u zdravých dospelých. V niektorých štúdiách R(–)-enantiomér preukazoval kratší polčas rozpadu než S(+)-ibuprofén. |
Najvýraznejší rozdiel medzi týmito dvomi enantiomérmi je ich metabolizmus. Na rozdiel od S(+) -ibuprofénu, R(–)-ibuprofén vytvára thioester s koenzýmom A. Tento intermediárny produkt vedie k tvorbe hybridných triglyceridov. Zdá sa, že S(+)-ibuprofén nepodlieha tejto nezvyčajnej meta bolickej reakcii, čo je dôvod, prečo sa S(+)-ibuprofén považuje za metabolicky „čistejší“ než racemický ibuprofén [3].
V priemere 50 – 60 % časti R(–) prechádza metabolickou inverziou a stáva sa S(+)-ibuprofénom. Klinické štúdie navrhujú ekvivalentnú dávku 0,5 : 1 [1].
Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia skúmala účinnosť dexibuprofénu pri akútnej bolesti po vytrhnutí zubu (n = 176) [4]. Jedna dávka dexibuprofénu (200 mg alebo 400 mg) sa porovnala s ibuprofénom (400 mg). Po jednej hodine dexibuprofén (200 mg, 400 mg) ukazoval výrazne lepší analgetický účinok než ibuprofén 400 mg alebo placebo. Dokonca aj tri hodiny po jednej dávke 200 mg bol dexibuprofén stále výrazne účinnejší než ibuprofén, čo potvrdilo pomer dávok 0,5 : 1.
Žiadne špeciálne úpravy dávok sa nevyžadujú u starších osôb. Je však potrebné zvážiť individuálne zníženie dávky a vyhodnotenie kvôli zvýšenej náchylnosti na nežiaduce gastrointestinálne reakcie u starších osôb. Zníženie dávky sa vyžaduje u pacientov s miernou až strednou poruchou funkcie obličiek alebo pečene. U pacientov s anamnézou hypertenzie alebo mierneho až stredného kongestívneho srdcového zlyhania sa vyžaduje primerané monitorovanie a poradenstvo, pretože bolo hlásené zadržiavanie tekutín a edém v spojitosti s inhibíciou COX. Nežiaduce liekové reakcie uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku sú podobné v porovnaní s racemickým ibuprofénom [5].
Účinnosť a znášanlivosť
S(+)-enantiomér je schopný inhibovať cyklooxygenázu (COX) 1 a 2 pri klinicky relevantných koncentráciách, zatiaľ čo enantiomér R(–)-ibuprofénu neukazuje žiadnu inhibíciu COX. Tieto dva enantioméry ibuprofénu sa preto líšia čo sa týka ich farmakologických vlastností [3].
V troch postmarketingových štúdiách (n = 7 133) bol dexibuprofén v polovičnej dávke racemátu prinajmenej rovnako účinný ako ibuprofén. 75 % maximálnej dennej dávky dexibuprofénu vytvorilo porovnateľnú analgéziu so 100 % maximálnej dennej dávky diklofenaku, zatiaľ čo pri dexibuproféne sa menej často pozorovali nežiaduce liekové reakcie [6].
Metaanalýza piatich randomizovaných klinických štúdií (n = 1 330) skúmala prevalenciu vedľajších účinkov ibuprofénu v porovnaní s dexibuprofénom po 21 dňoch liečby. Dávky dexibuprofénu sa pohybovali medzi 600 a 1 200 mg a racemického ibuprofénu od 1 200 do 2 400 mg. V skupine s dexibuprofénom sa vyskytlo výrazne menej vedľajších účinkov: dexibuprofén 15,66 %, racemický ibuprofén 20,41 % (p < 0,05). Vedľajšie účinky na CNS boli tiež výrazne menej časté, 2,54 % oproti 4,63 % (p < 0,05). Autor prehľadového článku vyhodnotil dexibuprofén ako moderný inhibítor COX, ktorý kombinuje vysokú účinnosť diklofenaku a dobrú znášanlivosť ibuprofénu [6].
V multicentrickej štúdii nepodradenosti zaslepenej pre pozorovateľa, ktorá zahŕňala 489 pacientov trpiacich bolestnou osteoartritídou kolena alebo bedra, boli hlásené gastrointestinálne nežiaduce liekové reakcie u 8 pacientov (3,3 %) v skupine s dexibuprofénom a 19 pacientov (7,8 %) v skupine s ibuprofénom. Všetky ostatné analýzy sekundárnych parametrov znášanlivosti taktiež preukázali rovnaký výsledok s výrazne lepším bezpečnostným profilom v tomto terapeutickom prostredí pre dexibuprofén v porovnaní s ibuprofénom [7]. Na ďalšie zníženie žalúdočných vedľajších účinkov po perorálnom podaní dexibuprofénu sa prebiehajúci výskum zameriava na zvýšenie rozpustnosti dexibuprofénu vo vode, aby sa dosiahli vyššie plazmatické koncentrácie [8].
Zhrnutie
Dexibuprofén je jediný farmakologicky aktívny enantiomér racemického ibuprofénu.
Dexibuprofén sa vstrebe približne do 30 minút po perorálnom podaní. Súčasný príjem jedla spôsobuje len minimálne zníženie absorpcie, preto dexibuprofén možno užívať s jedlom alebo po jedle – čo sa všeobecne odporúča, aby sa predišlo vedľajším účinkom na žalúdok [4].
Pri pomere dávok 0,5 : 1 (dexibuprofén oproti racemickému ibuprofénu) sa preukázala minimálne rovnaká účinnosť v modeloch s akútnou miernou až stredne silnou somatickou a viscerálnou bolesťou.
Odporúčaná denná dávka je maximálne 600 mg dexibuprofénu denne, rozdelená do troch samostatných dávok po 200 mg. Vďaka zníženiu dávky sa môže znížiť zaťaženie obličiek počas eliminácie. Nedochádza k akumulácii v tukovom tkanive a zabráni sa možným nežiaducim liekovým reakciám cez ďalšie metabolity ako sú thioestery. Nevzniká individuálne variabilná frakcionovaná inverzia, čo umožňuje spoľahlivejšie odporúčanie dávky.
Dexibuprofén je moderný inhibítor COX získaný z racemického ibuprofénu technologicky inovačným procesom diferenciálnej kryštalizácie. Výsledky klinických štúdií potvrdili jeho účinnosť a znášanlivosť použitia v porovnaní s ibuprofénom, diklofenakom alebo celecoxibom s podobným, alebo dokonca ešte nižším výskytom vedľajších účinkov u pacientov, ktorí trpeli prevažne chronickou bolesťou.
Závery
Dexibuprofén je vhodná analgetická voľba pre pacientov s akútnou alebo chronickou bolesťou. Kombinuje vysokú účinnosť diklofenaku a dobrú znášanlivosť racemického ibuprofénu.
Dexibuprofén preukázal porovnateľnú účinnosť s ibuprofénom, diklofenakom alebo celecoxibom s podobnou, alebo ešte lepšou gastrointestinálnou znášanlivosťou.
Literatúra
- Kähler S, et al. Dexibuprofen: pharmacology, therapeutic uses and safety. Inflammopharmacology 2003;11(4–6):371–383.
- Trung TQ, Kim JM, Kim KH. Preparative method of R-(−)-ibuprofen by diastereomer crystallization. Arch Pharm Res 2006;29:108–111. https://doi.org/10.1007/BF02977477.
- Evans AM. Comparative pharmacology of S(+)-ibuprofen and (RS)-ibuprofen. Clin Rheumatol 2001; 20(Suppl 1):9–14.
- Dionne RA, McCullagh L. Enhanced analgesia and suppression of plasma β-endorphin by the S(+)-isomer of ibuprofen. Clin Pharmacol Ther. 1998;63:694–701.
- Summary of Product Characteristics (SmPC) Ibolex, 07/2021.
- Phleps W. Overview on clinical data of dexibuprofen. Clinical Rheumatology [online]. 2001;20(Suppl. 1):S15–S21. doi:10.1007/BF03342663.
- Zamani O, Böttcher E, Rieger JD, Mitterhuber J, et al. Comparison of safety, efficacy and tolerability of dexibuprofen and ibuprofen in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee. Wien Klin Wochenschr. 2014;126(11-12):368–75. doi: 10.1007/s00508-014-0544-2.
- Gliszczyńska A, Sánchez-López E. Dexibuprofen therapeutic advances: Prodrugs and nanotechnological formulations. Pharmaceutics. 2021;13(3):414. doi: 10.3390/pharmaceutics13030414.
Konflikt záujmov: Autori A. Gažová a J. Kyselovič vyhlasujú, že nemajú žiadny konflikt záujmov. E. Koscova je zamestnancom spoločnosti Sanofi.
Zverejnenie: Medicínsky text a publikácia financované spoločnosťou Sanofi Aventis Deutschland GmbH.
