Метамизол: комплексный подход к профилю соотношения его пользы и риска

Метамизол (дипирон) впервые появился на рынке в 1922 г. и быстро приобрел широкое использование по всему миру благодаря его отличным обезболивающим, жаропонижающим и спазмолитическим свойствам. Метамизол широко применялся в качестве неопиоидного анальгетика (НОА) в Европе и Латинской Америке [1], хотя в течение многих лет считалось, что он принадлежит к группе нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Он обладает также спазмолитическими свойствами, что отличает его от других препаратов, принадлежащих к классу неопиоидных анальгетиков [2].

Механизм действия метамизола изучен неполностью. Поскольку по химической структуре он относится к классу пиразолонов [3], препарат не является типичным ингибитором циклооксигеназы (ЦОГ), хотя он ингибирует синтез периферических и центральных простагландинов (ПГ) посредством действия на ЦОГ. Метамизол ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2 слабее, чем классические НПВП, чем объясняется отсутствие влияния на агрегацию тромбоцитов и незначительные побочные эффекты ингибирования ЦОГ-2 [4]. Еще одним возможным анальгезирующим эффектом метамизола является активация эндогенных опиоидных и эндоканнабиноидных систем. Он активирует каннабиноидный рецептор 1-го типа (CB1), усиливая действие нисходящей системы снижения болевых ощущений [4, 5]. Метамизол блокирует не только ПГ-зависимые, но и ПГ-независимые (нечувствительные к индометацину) пути, что указывает на то, что его жаропонижающий механизм действия отличается от таковых других ингибиторов ЦОГ и что он может быть полезен при лечении лихорадки [6].

Метаанализ, выполненный организацией «Кокрановское сотрудничество», продемонстрировал высокий уровень эффективности метамизола в облегчении зубной боли: у 62 % пациентов наблюдалось не менее 50 % от максимально возможного облегчения боли при применении метамизола в течение 4–6 часов по сравнению с плацебо (рис. 1) [7]. Показатель «число пролеченных больных на одного излеченного» (number needed to treat, NNT) для не менее чем 50%-ного снижения острой боли после перорального приема 500 мг метамизола составлял 2,3 (95%-й доверительный интервал [ДИ]: 1,8–3,1), что представляет собой верхний предел среднего диапазона для широко применяемых ингибиторов ЦОГ (рис. 2). Среди исследованных препаратов, применяемых в монотерапии, метамизол обладает наилучшими показателями NNT по сравнению со всеми остальными применяемыми в монотерапии препаратами [7].

Основные фармакокинетические характеристики метамизола после перорального и парентерального введения весьма сходны [4]. Пик обезболивания достигается примерно через 1 ч после приема таблетки метамизола, независимо от дозы. При зубной боли, вызванной электрической стимуляцией пульпы зуба, наблюдалось дозозависимое увеличение пикового эффекта, но увеличение было менее выраженным при дозах >1500 мг, а время до начала действия не зависело от введенной дозы [4]. Напротив, в случае послеоперационной боли увеличение дозы приводило не только к большему эффекту, но и к более быстрому началу. Таким образом, на сегодняшний день не установлено четкой зависимости доза — эффект, в особенности, когда речь идет о применении по всем показаниям.

На основании имеющихся данных рекомендуемая разовая доза (перорально или парентерально) для взрослых и подростков в возрасте 15 лет составляет от 500 до 1000 мг. Однократную дозу можно повторять до четырех раз в день с интервалами от 6 до 8 часов, что соответствует максимальной суточной дозе 4000 мг. Рекомендуемая доза метамизола для детей и подростков в возрасте до 14 лет составляет от 8 до 16 мг/кг массы тела. Такую дозу можно давать до четырех раз в день [4].

Метамизол обладает обезболивающим, жаропонижающим, спазмолитическим и слабовыраженным противовоспалительным действием. При умеренной и интенсивной боли метамизол используется отдельно или в сочетании с опиоидами или другими анальгетиками, что приводит к усилению обезболивающего эффекта и возможному уменьшению количества опиоида. Опыт лечения метамизолом в Европе с 2006 по 2018 г. составил примерно 8 миллионов пациенто-лет [4].

Что касается переносимости, метаанализ рандомизированных контролируемых исследований с участием почти 4000 пациентов показал значительно меньше побочных эффектов при применении метамизола по сравнению с опиоидами [8]. В ряде исследований было продемонстрировано, что метамизол обладает благоприятным желудочно-кишечным [9, 10], сердечно-сосудистым и цереброваскулярным профилем по сравнению с НПВП [11]. Объем некоторых исследований был слишком мал, чтобы оценить встречаемость редких явлений тяжелой степени. Наиболее серьезным осложнением при приеме метамизола является агранулоцитоз, но он встречается редко или очень редко. Оценки встречаемости варьируют от 1:1500 до >1:1 000 000 [8]. Медиана латентного периода между началом лечения и возникновением нежелательных гематологических реакций составляет 7 дней (рис. 3); агранулоцитоз может появиться через 2 дня. Около 96 % всех случаев возникают в течение первых 2 месяцев лечения. После этого риск возникновения гематологических реакций, возникающих на фоне лечения, быстро снижается [8]. За время 4-летнего исследования в Латинской Америке после минимального 30-дневного наблюдения умерли 6 (11,5 %) из 52 пациентов с агранулоцитозом. Таким образом, диагностические меры, направленные на раннее выявление этого побочного эффекта, кажутся достаточными для обеспечения защиты пользователей [12]. Предоставление пациентам и медицинскому персоналу более полной информации о ранних симптомах агранулоцитоза может быть разумным способом предотвращения осложнений. При подозрении на агранулоцитоз необходимо немедленно выполнить дифференциальный анализ крови и отменить все препараты, возможно связанные с агранулоцитозом. Пациенты должны находиться под наблюдением и получать медицинскую помощь в соответствии с тяжестью их симптомов.

Метамизол широко применяется во многих странах, где отпускается либо по рецепту, либо как безрецептурный препарат. Однако в ряде стран он был отозван (рис. 4) [2]. Жаропонижающие и анальгетические эффекты ингибиторов ЦОГ сравнимы с таковыми метамизола, когда основная патология опосредуется простагландинами. С точки зрения жаропонижающих и анальгетических эффектов, ингибиторы ЦОГ и коксибы сравнимы с метамизолом, когда их обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие обусловлено влиянием на синтез простагландинов и лейкотриенов в периферических тканях и центральной нервной системе путем ингибирования циклооксигеназы [13, 14]. В отличие от парацетамола и метамизола, неселективные ингибиторы ЦОГ чаще вызывают желудочно-кишечные кровотечения и язвы (таб. 1). Неселективные ингибиторы ЦОГ (кроме аспирина и напроксена) и коксибы чаще ассоциируются с сердечно-сосудистыми явлениями и нарушением функции почек. В связи с хорошо известным профилем безопасности НПВП, как и коксибы, следует назначать только в минимальной эффективной дозе и на как можно более короткое время. Следует отметить, что риск сердечно-сосудистых и почечных осложнений при применении неселективных ингибиторов ЦОГ и коксибов статистически значительно выше, чем риск связанного с метамизолом агранулоцитоза [15]. В связи с этим метамизол часто применяется при умеренной или выраженной боли во всех возрастных группах [8], либо в качестве терапии первой линии в ряде стран, либо в качестве терапии второй линии, когда другие терапевтические средства противопоказаны.

Рост сопутствующих заболеваний приводит к увеличению полипрагмазии, что может значительно усложнить выбор подходящих анальгетиков, поскольку возрастает риск взаимодействия, способное вызывать побочные эффекты. При назначении НПВП следует обращать особое внимание на возможную полипрагмазию. Метамизол является сильным индуктором CYP посредством его основного метаболита — 4-метиламиноантипирина — и ингибитором CYP1A2 [16]. Однако для индукции CYP необходимо взаимодействие с конститутивным андростановым рецептором [16]. В последние годы ведутся серьезные споры о безопасности применения метамизола. Однако в ряде исследований было показано, что метамизол по сравнению с НПВП можно считать столь же мощным, более безопасным и не имеющим противопоказаний, включая сердечно-сосудистые, почечные или желудочно-кишечные сопутствующие заболевания [17], и он обладает приемлемым и благоприятным профилем соотношения пользы и риска [18].

Таб. 1. Характеристики ингибиторов ЦОГ

Анальгетическое действие метамизола носит комплексный характер и, по крайней мере, сравнимо с таковым большинства других неопиоидных анальгетиков, широко применяемых согласно рекомендациям Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA). Риск агранулоцитоза статистически очень низок и может быть дополнительно снижен путем контроля анализа крови во время лечения. В отличие от ингибиторов ЦОГ, метамизол меньше влияет на функцию почек и вероятность побочных эффектов со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы при его применении ниже. Следовательно, он особенно хорошо подходит для пациентов с почечной дисфункцией или с повышенным риском кровотечения. Можно сделать вывод, что благодаря своим прекрасным анальгетическим и жаропонижающим свойствам наряду с преимущественно благоприятной толерантностью со стороны ЖКТ, метамизол применяется для самостоятельного применения или в качестве рецептурного лекарственного средства по всему миру.

_{Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.}

_{Раскрытие информации: Написание медицинских текстов и их публикация финансируются компанией Sanofi Aventis Deutschland GmbH.}