Metamizol: uma abordagem abrangente ao seu perfil de risco/benefício

O metamizol (dipirona) foi introduzido no mercado pela primeira vez em 1922, tornando-se logo amplamente usado em todo o mundo, graças às suas excelentes propriedades analgésicas, antipiréticas e espasmolíticas. O metamizol tem sido usado extensivamente como analgésico não-opioide (ANO) na Europa e na América Latina [1], apesar de, durante anos, se considerar que pertencia aos fármacos anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs). Oferece propriedades espasmolíticas adicionais que o diferenciam de outros fármacos nesta categoria heterogénea de analgésicos não-opioides [2].

O mecanismo de ação do metamizol não é totalmente entendido. Dado que a sua estrutura química pertence à categoria das pirazolonas [3], o fármaco não é um inibidor da ciclo-oxigenase (COX) típico, apesar de inibir as sínteses periférica e central da prostaglandina (PG) por ação nas COXs. A inibição da COX-1 e da COX-2 pelo metamizol é fraca em comparação com AINEs clássicos, o que explica a falta de efeitos na agregação dos trombócitos e os efeitos indesejáveis pouco significativos por inibição da COX-2 [4]. Outro possível efeito analgésico do metamizol é mediante a ativação dos sistemas opioide endógeno e endocanabinoide. Ativa o recetor canabinoide tipo 1 (CB1) aumentando a ação da via descendente de inibição da dor [4, 5]. O metamizol bloqueia não apenas as vias dependentes da PG como também as independentes da PG (insensíveis à indometacina), o que sugere um modo de ação antipirético diferente de outros inibidores da COX, e pode ser vantajoso no tratamento da febre [6].

Uma meta-análise da Colaboração Cochrane mostrou uma elevada taxa de sucesso do metamizol no alívio da dor de dentes com 62% dos pacientes a apresentar, com metamizol, um alívio mínimo de 50% relativamente à dor máxima possível ao longo de 4 a 6 h em comparação com o placebo (Fig. 1) [7]. O número necessário para tratar (NNT) para, pelo menos, uma redução de 50% da dor aguda depois da administração oral de 500 mg de metamizol foi de 2,3 (95% de intervalo de confiança [IC]: 1,8–3,1), que se encontra na gama alta/média dos inibidores comuns da COX (Fig. 2). Entre os fármacos isolados investigados, o metamizol apresentou os melhores valores de NNT em comparação com outros fármacos isolados [7].

As principais características farmacocinéticas do metamizol depois da administração oral ou parenteral são muito idênticas [4]. O pico da analgesia é obtido cerca de 1 h depois da administração do comprimido de metamizol, independentemente da dose. No caso da dor de dentes desencadeada por estimulação elétrica da polpa dentária, foi observado um aumento no efeito de pico dependente da dose, mas esse aumento foi menos significativo com doses >1500 mg, e o tempo até ao início da ação foi independente da dose administrada [4]. Ao contrário, no caso de dor pós-operatória, aumentar a dose resultou não só num maior efeito como também num início mais rápido. Até à data, ainda não foi estabelecida uma clara relação dose/efeito, sobretudo, uma que cobrisse todas as indicações.

Com base nos dados disponíveis, a dose única recomendada (oral ou parenteral) para adultos e adolescentes com ≥15 anos de idade é de 500 a 1000 mg. Uma única dose pode ser repetida até quatro vezes por dia em intervalos de 6 a 8 h, o que corresponde a uma dose diária máxima de 4000 mg. A dose recomendada de metamizol para crianças e adolescentes até aos 14 anos de idade é de 8 a 16 mg/kg de peso corporal. Também pode ser administrado até quatro vezes por dia [4].

O metamizol tem efeitos analgésicos, antipiréticos, espasmolíticos e ainda um fraco efeito anti-inflamatório. Para dor moderada a forte, o metamizol é usado sozinho ou em combinação com um opioide ou outro analgésico, o que aumenta o efeito analgésico e uma possível redução do opioide. A experiência do tratamento com metamizol na Europa entre 2006 e 2018 foi de cerca de 8 milhões de pacientes/ano [4].

Em termos de tolerância, uma meta-análise de estudos controlados aleatorizados com quase 4000 pacientes mostrou haver muito menos eventos adversos com o metamizol do que com opioides [8]. Diversos estudos mostraram que o metamizol tem um perfil gastrointestinal [9, 10], cardiovascular e cerebrovascular favorável em comparação com AINEs [11]. Alguns estudos incluídos foram demasiado pequenos para estimar a ocorrência de eventos graves raros. A complicação mais grave do tratamento com metamizol é a agranulocitose, mas a sua ocorrência é rara a muito rara. As estimativas da incidência variam entre 1:1500 e >1:1 000 000 [8]. A latência mediana entre o início do tratamento e a ocorrência de reações hematológicas indesejáveis é de 7 dias (Fig. 3); a agranulocitose pode manifestar-se 2 dias depois. Cerca de 96% de todos os casos ocorrem nos primeiros 2 meses de tratamento. Depois disso, o risco de reações hematológicas com emergência de tratamento baixa rapidamente [8]. Num estudo de 4 anos feito na América Latina, depois de um período de acompanhamento mínimo de 30 dias, 6 (11,5%) de 52 pacientes com agranulocitose faleceram. Daí que pareça adequada a tomada de medidas de diagnóstico visando a deteção precoce deste efeito indesejável para garantir a proteção da população [12]. Informar melhor pacientes e profissionais de saúde sobre os primeiros sintomas da agranulocitose pode ser uma forma sensata de evitar complicações. Qualquer suspeita de agranulocitose deve levar imediatamente a um hemograma diferencial e à retirada de todos os fármacos possivelmente associados à agranulocitose. Os pacientes devem ser monitorizados e tratados de acordo com a gravidade dos respetivos sintomas.

O metamizol é amplamente usado em muitos países, com ou sem receita médica. Contudo, foi retirado em alguns países (Fig. 4) [2]. Os efeitos antipiréticos e analgésicos dos inibidores da COX são comparáveis aos do metamizol no caso de a patologia subjacente se dever às prostaglandinas. Em termos de efeito antipirético e analgésico, os inibidores não-seletivos da COX e os coxibes são comparáveis ao metamizol, nos casos em que os seus efeitos analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios se devam à influência na síntese das prostaglandinas e dos leucotrienos em tecidos periféricos e no sistema nervoso central através da inibição da ciclo-oxigenase [13, 14]. Ao contrário do paracetamol e do metamizol, os inibidores não-seletivos da COX provocam mais frequentemente hemorragias gastrointestinais e úlceras (Tab. 1). Os inibidores não-seletivos da COX (exceto a aspirina e o naproxeno) e os coxibes são mais frequentemente associados a eventos cardiovasculares e a insuficiência renal. Devido ao perfil de segurança bem conhecido, tanto os AINEs como os coxibes só devem ser prescritos na dosagem eficaz mais baixa e durante um período tão curto quanto possível. Nomeadamente, os riscos dos inibidores não-seletivos da COX e dos coxibes para eventos cardiovasculares e renais são, em termos estatísticos, consideravelmente superiores ao risco de agranulocitose associada ao metamizol [15]. Por isso, o metamizol é frequentemente usado no tratamento de dores agudas e crónicas moderadas a fortes em todos os grupos etários [8], quer como tratamento de primeira linha, em apenas alguns países, quer como tratamento de segunda linha, no caso de estarem contraindicadas outras medidas terapêuticas.

O aumento das comorbidades resulta no aumento da polifarmacoterapia, o que pode dificultar substancialmente a escolha do analgésico indicado devido ao risco de interações que podem causar a subida de efeitos adversos. Ao prescrever AINEs, deve prestar-se especial atenção à possível polifarmacoterapia. O metamizol é um amplo indutor do CYP através do seu principal metabolito, a 4-metilaminoantipirina, e um inibidor do CYP1A2 [16]. Contudo, a interação com o recetor constitutivo de androstano é necessária para a indução do CYP [16]. Nos últimos anos, tem havido um debate considerável sobre a segurança de administração do metamizol. No entanto, diversos estudos mostraram que o metamizol em comparação com AINEs é igualmente considerado potente e seguro, não tem contraindicações, tais como comorbidades cardiovasculares, renais ou gastrointestinais [17] e apresenta um perfil aceitável e favorável de benefício/risco [18].

Tab. 1. Características dos inibidores da COX

O efeito analgésico do metamizol é complexo e, no mínimo, comparável à maioria de outros analgésicos não-opioides com ampla utilização de acordo com as diretrizes da EMA. O risco de agranulocitose é estatisticamente muito baixo e pode ser ainda mais reduzido através da monitorização do hemograma durante o tratamento. Ao contrário dos inibidores da COX, o metamizol tem menos efeitos na função renal e uma menor probabilidade de causar efeitos indesejáveis gastrointestinais ou cardiovasculares. Daí que seja especialmente indicado para pacientes com disfunção renal ou um risco acrescido de hemorragia. Concluindo, devido às suas excelentes propriedades analgésicas e antipiréticas, juntamente com a sua tolerabilidade gastrointestinal, favorável na maioria dos casos, o metamizol é usado em todo o mundo como fármaco com ou sem receita médica.

_{Conflitos de interesses: Os autores declaram não haver conflitos de interesses.}

_{Divulgação: Texto e taxa de publicação médica financiados por SanofiAventis Deutschland GmbH.}