Nowe odkrycia naukowe dotyczące mukokinetycznego działania ambroksolu

Ambroksol pobudza aktywność komórek kubkowych, zmniejszając tym samym lepkość śluzu w oskrzelach. Pobudza również produkcję surfaktantu w pneumocytach typu II, dzięki czemu wytworzony śluz w mniejszym stopniu przywiera do ścian oskrzeli. Oba te mechanizmy ułatwiają odkrztuszanie. Ponadto badania in vitro sugerują, że ambroksol posiada właściwości przeciwbakteryjne i przeciwwirusowe: zmniejszał on zarówno liczbę patogenów, jak i powstawanie mediatorów zapalnych w zakażeniach rinowirusami w pierwotnych komórkach nabłonka tchawicy ludzkiej [3] oraz hamował namnażanie się wirusa grypy w modelu mysim [4]. Ponadto ambroksol ma właściwości przeciwzapalne polegające na modulacji różnych cytokin. Ambroksol działa również miejscowo znieczulająco poprzez hamowanie kanałów sodowych.

Klirens śluzowo-rzęskowy (MCC; ang. mucociliary clearance) to mechanizm obronny płuc, który obejmuje trzy komponenty: powierzchniową warstwę śluzu (SML; ang. surface mucous layer), warstwę okołorzęskową (PCL; ang. periciliary layer) i rzęski bijące (ang. beating cilia) (drobne struktury przypominające włosy), które wyściełają powierzchnię dróg oddechowych i wykonują skoordynowane ruchy bijące w obrębie PCL [2]. W odniesieniu do ostatniego czynnika, częstotliwość uderzeń rzęsek (CBF; ang. ciliary beat frequency) i kąt zgięcia rzęsek (CBA; ang. ciliary bend angle) mają szczególne znaczenie dla skuteczności uderzeń rzęsek, a tym samym dla ruchu śluzu. Wdychane cząstki (np. bakterie lub wirusy) są wychwytywane przez SML i transportowane przez rzęski poruszające się w PCL do części ustnej gardła, gdzie są połykane lub odkrztuszane. Z tego względu, leki bezpośrednio aktywujące ruchy rzęsek cieszą się szczególnym zainteresowaniem zarówno w profilaktyce, jak i w leczeniu wielu chorób układu oddechowego związanych ze zwiększoną produkcją śluzu. Pomimo istotności tego szczególnego działania ambroksolu, jego mechanizm działania pozostaje słabo poznany.

Wcześniejsze badania wykazały, że ambroksol zwiększa ruch i amplitudę zgięcia rzęsek w komórkach poprzez podniesienie poziomu wapnia w komórkach [5]. Wzrost ten uzyskuje się poprzez ułatwienie uwalniania wapnia z wewnętrznych magazynów komórkowych, a co ważniejsze, poprzez napływ wapnia do komórki, za pośrednictwem określonych kanałów wapniowych (Ca_V1.2). Dalsze badania przeprowadzone przez Nakahari i wsp. [2] dodatkowo wyjaśniły, że zaobserwowane zwiększenie aktywności rzęsek jest regulowane przede wszystkim przez dwa mechanizmy sygnalizacji komórkowej: jeden związany z poziomem pH komórki, a drugi ze stężeniem jonów chlorkowych w komórce. Początkowo ambroksol aktywuje określone kanały wapniowe w rzęskowych komórkach nabłonka płuc, co prowadzi do wzrostu stężenia wapnia w komórkach. Ten wzrost stężenia wapnia aktywuje mechanizm transportera, który importuje wodorowęglan (HCO₃^–) do komórki, podnosząc w ten sposób wewnętrzne pH komórki, a w konsekwencji zwiększając częstotliwość i amplitudę uderzeń rzęsek. Ponadto wzrost poziomu wapnia stymuluje białko (anoktaminę 1 lub ANO1), które przyspiesza uwalnianie jonów chlorkowych z rzęsek, zmniejszając wewnętrzne stężenie jonów chlorkowych. Szczegółowa analiza tych mechanizmów wykazała, że szlak związany z pH przyczynia się do istotnego zwiększenia częstotliwości uderzeń rzęsek (o 30%) i amplitudy (o 15–20%), podczas gdy szlak jonów chlorkowych również zwiększa amplitudę (o 10–15%), ale nie wpływa w zauważalny sposób na częstotliwość uderzeń rzęsek. 

Zgodnie z naszą wiedzą ambroksol jest jedynym lekiem mukoaktywnym, dla którego opisano tak precyzyjny mechanizm działania mukokinetycznego. Podkreśla to uderzające dowody na to, że działanie mukokinetyczne, obok efektu sekretolitycznego, odgrywa ważną rolę w korzyściach z leczenia ambroksolem.

_{Konflikty interesów: M. Brodowska, H. Graeter i P. Fontanilla są pracownikami Sanofi. Podczas przygotowywania manuskryptu L. Noah był pracownikiem firmy Sanofi.}

_{Ujawnienie: Sporządzenie manuskryptu z dziedziny medycyny i publikacja finansowane przez Sanofi.}