Decifrare il disagio giornaliero della tosse: il ruolo di ambroxolo nella guarigione e nella qualità di vita dei pazienti

Uno studio trasversale prospettico ha arruolato 101 pazienti inglesi con un’età media di 54,9 ± 15,2 anni e tosse cronica [1]. L’obiettivo primario era valutare, sulla base di quattro metodi validati, l’impatto della tosse cronica sugli esiti autoriferiti dai pazienti. Il questionario EQ‑5D‑5L (EuroQol a 5 dimensioni, 5 livelli) valutava il punto di vista dei pazienti rispetto a mobilità, cura di sé, attività abituali, dolore/disagio e ansia/depressione. La scala analogica visiva (EQ‑5D‑VAS) è una scala da 0 a 100 con cui si chiedeva ai pazienti di descrivere il loro stato di salute generale. Il Leicester Cough Questionnaire (LCQ) valutava l’impatto della tosse sulla qualità di vita, mentre la Work Productivity and Activity Impairment Scale (WPAI) affrontava gli esiti relativi alla produttività dei pazienti e alla loro attività. Nella popolazione studiata, il punteggio totale dell’EQ‑5D e il punteggio medio dell’EQ‑5D‑VAS erano pari a 0,7 e 68,3, contro gli 0,8 e 81,7 registrati nella popolazione generale del Regno Unito di età compresa tra 55 e 64 anni, in linea con l’età media della popolazione in studio. In particolare, i singoli item dell’LCQ con il maggior impatto riportato includevano fattori psicologici (imbarazzo; frustrazione; sfinimento; timori per l’opinione altrui) e sociali (disagio per partner, familiari e amici; conversazioni interrotte; interferenza con la gioia di vivere in generale). Riguardo al dominio fisico, la maggior parte degli intervistati riferiva come i frequenti attacchi di tosse, il sonno disturbato e la produzione di espettorato fossero fonte di disturbo per almeno parte del tempo. La scala WPAI ha rivelato una percentuale di ore lavorative perse dai partecipanti a causa della tosse cronica (assenteismo) pari al 4,5% (±14,5) e una percentuale di compromissione durante il lavoro (presentismo) dovuta alla tosse cronica del 27,6% (±23,6). La perdita totale di produttività lavorativa causata dalla tosse cronica è risultata pari al 30,3% (±24,5). Le aspettative dei pazienti sono che il trattamento antitussivo prevenga il peggioramento della tosse (51%), migliori la qualità del sonno (49%) e allevi i sintomi della tosse con maggiore rapidità (49%).

Ambroxolo è raccomandato dalle linee guida della Società tedesca di pneumologia e medicina respiratoria per la diagnosi e il trattamento di pazienti adulti con tosse per ridurre la durata della tosse acuta e subacuta e diminuirne l’intensità [2].

Un’analisi post-hoc di dati non pubblicati ha valutato il tempo alla guarigione della tosse cronica [3]. L’obiettivo primario di questo studio non pubblicato era valutare se un aumento di ambroxolo a 120 mg/die fosse in grado di migliorare la bronchite cronica ostruttiva non infettiva. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 60 mg/die di ambroxolo (N=14), 120 mg/die di ambroxolo (N=13) o placebo (N=14). Ambroxolo a dosi fino a 120 mg/die è raccomandato in adulti e bambini di età superiore a 12 anni per la terapia dei disturbi acuti delle vie respiratorie e per il trattamento iniziale delle patologie croniche fino a un massimo di 14 giorni. La durata del trattamento variava da 7 a 22 giorni (media: 11,6 giorni). Il tempo alla guarigione era definito come il primo episodio di assenza di tosse mantenuto fino alla fine dello studio. Per quanto riguarda la tosse “diurna”, il 21% e il 42% dei pazienti trattati rispettivamente con ambroxolo 60 mg e 120 mg presentavano una tosse di durata inferiore a 12 giorni, mentre nessuno dei pazienti del gruppo placebo è guarito prima di 12 giorni. I pazienti trattati con ambroxolo 60 mg e 120 mg hanno probabilità 8 (intervallo di confidenza 1,28‑50,04) e 22 (3,08‑157,34) volte maggiori di guarire dalla tosse “diurna” rispetto a quelli trattati con placebo (p =0,0262 e 0,0021). Il tempo mediano alla guarigione è stato significativamente inferiore nel gruppo trattato con ambroxolo a dose elevata durante il giorno (p = 0,0014 vs placebo). L’effetto è più marcato per la tosse notturna, con il 54% e il 58% dei pazienti trattati rispettivamente con ambroxolo 60 mg e 120 mg guariti dalla tosse prima di 12 giorni, rispetto al 9% osservato nel gruppo placebo. I pazienti trattati con ambroxolo 60 mg e 120 mg hanno probabilità 12 (intervallo di confidenza 1,58‑91,08) e 13 (1,80‑101,12) volte maggiori di guarire dalla tosse “notturna” rispetto a quelli trattati con placebo (p =0,0163 e 0,0113). I risultati hanno dimostrato una riduzione significativa del tempo mediano della guarigione della tosse notturna di quattro giorni per ambroxolo 60 mg e 120 mg rispetto al placebo (p = 0,0303; 0,0215). Non sono state rilevate differenze significative tra ambroxolo 60 mg e 120 mg. Ambroxolo è notoriamente attivo ad entrambe le dosi e non era attesa una differenza importante in termini di tempo alla guarigione, dal momento che lo studio non era disegnato con l’obiettivo primario di valutare questo endpoint, bensì il miglioramento globale dei sintomi. 

In uno studio in doppio cieco, a gruppi paralleli, 60 pazienti con malattia acuta od ostruttiva delle vie respiratorie sono stati trattati con ambroxolo (120 mg/die, N=30) o placebo (N=30) per 10 giorni. La gravità media della tosse autoriferita dai pazienti è risultata significativamente ridotta dopo tre giorni di trattamento con ambroxolo rispetto a placebo (p < 0,05). Una tosse di grado di gravità 2 (moderata, persistente durante il giorno e assente la notte) è stata raggiunta dopo tre giorni di trattamento con ambroxolo e più di sei giorni nel gruppo placebo (Fig. 1) [4].

Seicentosettantasei pazienti con bronchite acuta sono stati arruolati in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli, multicentrico [5] e trattati per due settimane con ambroxolo (N=163), un antibiotico (N=171), un fitofarmaco (N=170) o con placebo (N=172). In particolare, i pazienti hanno ricevuto 90 mg/die di ambroxolo per i primi tre giorni e 60 mg nei successivi undici giorni. Il tasso di risposta al trattamento valutato dai medici è risultato significativamente più alto nel gruppo ambroxolo (89,6%; IC 95% 83,8‑93,8) rispetto al gruppo placebo (77,3%; IC 95% 70,3‑83,4; p < 0,05) dopo 7±2 giorni. Dopo 14 giorni di trattamento con ambroxolo, il 50% dei pazienti ha sperimentato assenza di tosse durante il giorno. Questo livello di guarigione della tosse non è mai stato raggiunto nel gruppo placebo. Il 40% dei pazienti ha sperimentato assenza di tosse notturna dopo cinque giorni di trattamento con ambroxolo e dopo quasi sette giorni di trattamento con placebo. Il 50% dei pazienti ha sperimentato assenza di tosse notturna dopo sette giorni di trattamento con ambroxolo e dopo dodici giorni di trattamento con placebo (Fig 2A). Ogni miglioramento della tosse notturna è coerente con un miglioramento della qualità del sonno. Lo studio ha inoltre evidenziato un miglioramento della qualità della vita correlata alla malattia. Il 40% dei pazienti ha riportato uno stato di benessere buono o molto buono dopo sei‑sette giorni di trattamento con ambroxolo, mentre il gruppo placebo non ha raggiunto un risultato comparabile prima di dieci giorni di trattamento (Fig. 2B).

Novecentosessantacinque soggetti con infezioni acute delle vie respiratorie trattati con ambroxolo (capsule a rilascio prolungato, sciroppo per adulti, sciroppo per pazienti pediatrici o pastiglie morbide) sono stati arruolati in un’indagine basata sulle farmacie [6]. Il 60,2% dei pazienti ha iniziato il trattamento nei primi due giorni dall’esordio della tosse e la durata media del trattamento è stata di 4,3 giorni (±0,9 giorni). Il trattamento con una qualsiasi delle quattro formulazioni non solo ha migliorato la tosse come sintomo, ma anche il suo impatto complessivo sulla qualità della vita. La percentuale di pazienti con compromissione completa e maggiore dell’addormentamento è diminuita dal 70% del basale a meno del 20% dopo il trattamento. La percentuale di pazienti che ha raggiunto assenza di esaurimento e di compromissione della concentrazione e dello svolgimento delle attività quotidiane è aumentata rispettivamente di circa il 3%, 15% e 20% al basale al 55%, 75% e 80% dopo il trattamento con ambroxolo (Fig 3). 

In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, multicentrico, pazienti con bronchite cronica sono stati trattati con ambroxolo (75 mg/die, N=86) o placebo (N=87) per 24 mesi [7]. L’importanza soggettiva ed economica del trattamento si è tradotta in una riduzione del 32% del numero totale di giorni di inabilità al lavoro a causa della bronchite cronica rispetto al placebo (placebo: 1789 giorni, verum 1216 giorni; p < 0,01). Riferito a un mese, ciò ha significato una media di 74,5 giorni di lavoro persi per gli 87 pazienti del gruppo placebo, rispetto ai 50,6 giorni degli 86 pazienti trattati con ambroxolo (p < 0,01). 

I dati recenti sottolineano l’impatto della tosse sulla qualità di vita dei pazienti e mettono in luce le attuali aspettative dei pazienti riguardo ai benefici del trattamento. Tenendo conto di queste esigenze, sono stati esaminati i dati esistenti sul noto agente mucolitico ambroxolo. In generale, gli studi dimostrano che, rispetto al placebo, ambroxolo riduce di diversi giorni la durata della tosse, ne riduce la gravità e migliora la qualità della vita, migliorando in particolare la qualità del sonno, il che si traduce in una maggiore capacità di portare a termine le attività quotidiane il giorno successivo. Va comunque sottolineato che, benché i dati esistenti offrano spunti interessanti, sono necessari ulteriori rigorosi studi per esplorare in pieno i potenziali benefici di ambroxolo.

Gli esiti autoriferiti dai pazienti e gli spunti da essi proposti hanno dimostrato l’impatto della tosse sulla loro vita quotidiana e l’importanza di individuare trattamenti efficaci. Ambroxolo, ben noto per l’automedicazione in caso di tosse acuta e subacuta, risponde alle esigenze dei pazienti riducendo la durata della tosse e la sua gravità, diminuendo la produzione di muco, migliorando la qualità del sonno e ripristinando la capacità di lavorare e di svolgere le attività quotidiane.

_{Conflitti di interesse: H. Graeter, L. Jagwanth, A. Tardy sono dipendenti di Sanofi.}

_{Disclosure: medical writing e pubblicazione finanziati da Sanofi.}

_{^{Riconoscimenti: gli autori ringraziano Beatrice Bois de Fer (Medical Statistician lead, Sanofi, Neuilly-sur Seine, Francia) per il suo contributo all’analisi statistica dei dati non pubblicati, Paula Fontanilla, PhD (Scientific Communication Lead, Sanofi, Neuilly-sur Seine, Francia) per la revisione dei contenuti scientifici del manoscritto e A.P., medical writer freelance, per il supporto offerto nella stesura.}}