A metamizol előny-kockázat profiljának átfogó megközelítése

A metamizol (dipiron) először 1922 ben került kereskedelmi forgalomba, majd gyorsan világszerte széles körben elterjedtté vált kiváló fájdalomcsillapító, lázcsillapító és görcsoldó hatásának köszönhetően. A metamizolt kiterjedten használják nem opioid analgetikumként (NOA) Európában és Latin-Amerikában [1], noha éveken át a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID ok) közé sorolták. A metamizol további görcsoldó tulajdonságokkal is rendelkezik, ami megkülönbözteti a nem opioid analgetikumok heterogén csoportjába tartozó egyéb hatóanyagoktól [2].

A metamizol hatásmechanizmusa még nem teljesen tisztázott. Kémiai szerkezete alapján a pirazolonszármazékok csoportjába tartozik [3], ennélfogva a szer nem tipikus ciklooxigenáz (COX)-gátló, noha hatását a COX enzimeken kifejtve gátolja a prosztaglandinok (PG) perifériás és centrális szintézisét. A metamizol a klasszikus NSAID-okkal összevetve gyengén gátolja a COX 1 et és a COX 2 t, ami megmagyarázza a trombocita-aggregációra kifejtett hatások hiányát és a COX 2 gátlása általi csekély mellékhatásokat [4]. A metamizol másik lehetséges fájdalomcsillapító hatása az endogén opioid- és endokannabinoid rendszerek aktiválása útján valósul meg. Az 1 es típusú kannabinoid (CB1)-receptor aktiválásával fokozza a leszálló fájdalomgátló útvonal hatását [4, 5]. A metamizol nem csak a PG-depenens, hanem a PG től független (indometacinra érzéketlen) útvonalakat is gátolja; ez az egyéb COX-gátlókétól eltérő lázcsillapító hatásmechanizmusra utal, amely előnyösnek bizonyulhat a láz kezelése során [6].

A Cochrane Collaboration által végzett metaelemzés magas sikerességi arányt igazolt metamizol alkalmazásakor a fogászati fájdalom csillapításában: a betegek 62% ánál sikerült elérni a maximális lehetséges fájdalomcsillapítás legalább 50% át metamizol alkalmazásakor 4–6 óra leforgása alatt, placebóval összehasonlítva (1. ábra) [7]. Az akut fájdalom legalább 50% os csökkenéséhez kezelendő betegek száma (NNT) az 500 mg metamizol orális alkalmazását követő akut fájdalom esetén 2,3 volt (95% os megbízhatósági tartomány [CI]: 1,8–3,1), ami a gyakran használt COX-gátlók felső-középső tartományába esik (2. ábra). Az egyes vizsgált szerek körében a metamizol rendelkezett a legjobb NNT-értékkel más monoterápiás szerekkel összehasonlítva [7].

A metamizol kulcsfontosságú farmakokinetikai jellemzői orális vagy parenterális alkalmazást követően meglehetősen hasonlók [4]. A fájdalomcsillapítás csúcsértéke 1 órával a metamizol-tabletta beadását után alakul ki, függetlenül a dózistól. A fogbél elektromos stimulálásával kiváltott fogászati fájdalom esetén a csúcshatás dózisfüggő növekedését figyelték meg, viszont az emelkedés kevésbé volt markáns 1500 mg feletti dózisok esetén, és a hatás kialakulásáig eltelt idő nem függött az alkalmazott dózistól [4]. Összehasonlításként, posztoperatív fájdalom esetén a dózis növelése nem csupán nagyobb, hanem gyorsabban kialakuló hatást is eredményezett. Ennélfogva mindeddig nem állapítottak meg egyértelmű dózis–hatás összefüggést, különös tekintettel az összes indikációt illetően.

A rendelkezésre álló adatok alapján az ajánlott egyszeri (orális vagy parenterális) dózis felnőttek és  15 éves serdülők számára 500–1000 mg. Az egyszeri dózisok naponta legfeljebb négyszer ismételhetők meg 6-8 órás időközönként, ami 4000 mg maximális napi adagnak felel meg. A metamizol gyermekek és legfeljebb 14 éves serdülők számára javasolt adagja 8–16 mg/testtömegkilogramm. Ez szintén legfeljebb naponta négy alkalommal adható be [4].

A metamizol fájdalomcsillapító, lázcsillapító, görcsoldó és enyhe gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik. Közepesen súlyos és súlyos fájdalomban a metamizolt önmagában, illetve opioid vagy egyéb analgetikumokkal kombinációban alkalmazzák, ami fokozott fájdalomcsillapító hatáshoz vezet és akár az opioid csökkentése is elérhetővé válik. A metamizollal végzett kezelési tapasztalat Európában 2006 és 2018 között körülbelül 8 millió betegévet tett ki [4].

Ami a toleranciát illeti, közel 4000 beteg részvételével végzett randomizált, kontrollos vizsgálatok metaelemzése szignifikánsan kevesebb nemkívánatos eseményt igazolt metamizollal, mint opioidokkal [8]. Több vizsgálatban igazolták, hogy a metamizol kedvező gasztrointesztinális [9, 10], kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris profillal rendelkezik az NSAID okhoz viszonyítva [11]. Néhány figyelembe vett vizsgálat túl kicsi volt ahhoz, hogy meg lehessen becsülni a ritka, súlyos események előfordulását. A metamizol-kezelés legsúlyosabb szövődménye az agranulocitózis, ez azonban ritkán vagy nagyon ritkán fordul elő. A becsült incidencia 1:1500 és > 1:1 000 000 között változik [8]. A kezelés megkezdése és a nemkívánatos hematológiai reakciók fellépése között eltelt medián időtartam 7 nap (3. ábra); agranulocitózis 2 nap elteltével jelentkezhet. Az összes eset körülbelül 96%-a a kezelés első 2 hónapján belül kezdődik. Ezt követően gyorsan csökken a kezelés miatt fellépő hematológiai reakciók kockázata [8]. Egy 4 éves, Latin-Amerikában végzett vizsgálat során legalább 30 napos követés után 52 ből 6 agranulocitózisos beteg (11,5%) halt meg. Úgy tűnik, hogy a szóban forgó mellékhatás korai észlelésére irányuló diagnosztikai intézkedések elegendőek a populációs szintű védelem biztosításához [12]. A betegek és az egészségügyi személyzet alaposabb tájékoztatása az agranulocitózis korai tüneteiről logikus módja lehet a szövődmények megelőzésének. Agranulocitózis bármilyen gyanúja esetén azonnal differenciált vérképet kell készíteni, és abba kell hagyni az agranulocitózissal potenciálisan összefüggő valamennyi gyógyszer alkalmazását. A betegeket a tüneteik súlyosságának megfelelően kell monitorozni és kezelni.

A metamizolt széles körben alkalmazzák számos országban akár vényköteles, akár vény nélkül kapható gyógyszerként. Néhány országban azonban már kivonták a forgalomból (4. ábra) [2]. A COX-gátlók lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatása összehasonlítható a metamizoléval abban az esetben, ha az alapbetegség hátterében prosztaglandinok állnak. Lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatásuk tekintetében a nem szelektív COX-gátlók és a koxibok összehasonlíthatók a metamizollal, mivel fájdalomcsillapító, lázcsillapító és gyulladáscsökkentő hatásukat a perifériás szövetekben és a központi idegrendszerben bekövetkező prosztaglandin- és leukotrién-szintézis befolyásolásával, a ciklooxigenáz gátlása által fejtik ki [13, 14]. A paracetamollal és a metamizollal ellentétben a nem szelektív COX-gátlók gyakrabban okoznak gasztrointesztinális vérzést és fekélyt (1. táblázat). A nem szelektív COX-gátlók (az aszpirintől és a naproxéntől eltekintve) és a koxibok alkalmazása gyakrabban társul kardiovaszkuláris eseményekkel és a vesefunkció romlásával. A jól ismert biztonságossági profil miatt az NSAID okat és a koxibokat egyaránt a legalacsonyabb hatásos adagolásban és a lehető legrövidebb időtartamra kell felírni. Megjegyzendő, hogy a nem szelektív COX-gátlók és a koxibok kardiovaszkuláris és renális eseményekre vonatkozó kockázata statisztikailag számottevően magasabb, mint a metamizollal összefüggő agranulocitózis kockázata [15]. Emiatt a metamizolt gyakran alkalmazzák közepesen súlyos vagy súlyos akut és krónikus fájdalom kezelésére valamennyi korcsoportban [8] akár első vonalbeli kezelésként (néhány országban), akár a kezelés második vonalában, ha az egyéb terápiás intézkedések ellenjavallottak.

A társbetegségek fokozódása a polifarmácia hangsúlyosabbá válásához vezethet, amely számottevően megnehezítheti a megfelelő analgetikumok kiválasztását, hiszen megnő a potenciálisan nemkívánatos hatásokat előidéző interakciók kockázata. NSAID ok felírásakor különösen oda kell figyelni a polifarmácia lehetőségére. A metamizol széles körű CYP-induktor fő metabolitja, a 4 metil-amino-antipirin révén, valamint a CYP1A2 gátlója [16]. A CYP-indukcióhoz azonban kölcsönhatásnak kell kialakulnia a konstitutív androsztánreceptorral [16]. Az utóbbi években jelentős vita folyt a metamizol alkalmazásának biztonságosságáról. Több vizsgálatban azonban azt igazolták, hogy a metamizol a NSAID-okkal összevetve ugyanolyan hatáserősségű és biztonságosabb, ellenjavallatok  – köztük kardiovaszkuláris, vese- vagy gasztrointesztinális társbetegségek – nélkül [17], előny-kockázat profilja pedig elfogadható és kedvező [18].

1. táblázat COX-gátlók jellemzői

A metamizol fájdalomcsillapító hatása komplex, és az EMA irányelvei szerint legalább összehasonlítható az egyéb, széles körben alkalmazott nem opioid fájdalomcsillapítók többségével. Az agranulocitózis kockázata statisztikailag igen alacsony, és a vérkép kezelés alatti monitorozásával még tovább csökkenthető. A COX-gátlókkal ellentétben a metamizol kevesebb hatást fejt ki a vesefunkcióra és kisebb valószínűséggel okoz gasztrointesztinális vagy kardiovaszkuláris mellékhatásokat. Emiatt kifejezetten alkalmas veseműködési zavarban szenvedő, illetve a fokozott vérzés fokozott kockázatával érintett betegek számára. Mindent összevetve a metamizolt világszerte alkalmazzák öngyógyszerezésre vagy vényköteles szerként, köszönhetően kiváló fájdalomcsillapító és lázcsillapító tulajdonságainak, valamint jobbára kedvező gasztrointesztinális tolerálhatóságának köszönhetően.

_{Érdekütközés: A szerzők kinyilvánítják, hogy esetükben nem áll fenn összeférhetetlenség.}

_{Publikációk: Az alábbiak által anyagilag támogatott orvosi írás és publikáció Sanofi Aventis Deutschland GmbH.}