A dexibuprofén, az ibuprofén aktív S(+)-enantiomerje, az ibuprofén egyetlen olyan enantiomerje, amely terápiás aktivitással rendelkezik. Mivel a közelmúltban négy további európai ország piacán került bevezetésre, itt az ideje, hogy részletesebben megvizsgáljuk e modern COX-gátló előnyeit és sajátosságait.
Dexibuprofén: COX-gátlóként 23 európai országban engedélyezett
A sztereoizomérek olyan molekulák, amelyek azonos molekulaképlettel és molekulatömeggel rendelkeznek, de az atomjaik háromdimenziós térbeli elrendeződésében különböznek egymástól. Azokat a szteroizoméreket, amelyek kép- és tükörképként viselkednek, enantiomereknek nevezzük. A dexibuprofén az ibuprofén S (+) aktív enantiomerje és a racém ibuprofén egyetlen farmakológiailag aktív enantiomerje. A tiszta krisztallin dexibuprofént a racém elegyből a differenciális kristályosításnak nevezett újszerű előállítási eljárás során nyerik [1]. A racemáttól számos fizikokémiai tulajdonságban különbözik és külön ATC-kóddal új kémiai entitásnak sorolták be [2]. A vény nélkül kapható gyógyszerek területén a dexibuprofén az akut, enyhe vagy közepesen erős fájdalom és gyulladás (mint pl. muszkuloszkeletális fájdalom, hátfájdalom, fogfájás, foghúzás utáni fájdalom, menstruációs fájdalom, fejfájás, megfázás és influenza során jelentkező fájdalom) tüneti, rövidtávú kezelésére javallt felnőtteknél.
Világszerte 23 országban engedélyezett. A dexibuprofén piaci bevezetése 2020 áprilisában Olaszországban, 2020 novemberében a Cseh Köztársaságban és Szlovákiában és 2021 áprilisában Magyarországon az oka annak, hogy alaposan megvizsgáljuk a sajátos jellemzőit.
Farmakokinetika
Az ibuprofén enantiomerjeinek farmokokinetikai tulajdonságai között számos hasonlóság és néhány fontos különbség van. (lásd 1. tábl.).
1. Tábl. Az ibuprofén enantiomérjeinek farmakokinetikai tulajdonságai (Evans és mtsai. szerint 2001 [3])
| Általános tulajdonságok | Az enantiomerek farmakokinetikai adatai | |
| Felszívódás | Gyors és teljes mértékű felszívódás; amelyet az egyidejű étkezés mérsékelten befolyásol. | A két enantiomer biológiai hozzáférhetősége kb. 100 %; a szokásos adagolási formák felszívódási felezési ideje kb. 30 perc. |
| Eloszlás | Az enantiomerek extravaszkulárisan oszlanak el, a megoszlási térfogatuk azonban alacsony a plazmaalbuminhoz való erős kötődés miatt. Az eloszlás a szinoviális és cerebrospinális folyadékba, ill. azokból lassú, részben a plazmafehérjéhez való erős kötődés miatt. | Mindkét enantiomer megoszlási térfogata kb. 10 -12 l. A plazmában nem kötött frakció az S(+)-ibuprofén esetében 0.008 és az R(–)-ibuprofén esetében 0.004. |
| Clearance | Többnyire hepatikus clearance. Alacsony hepatikus extrakciós arány és alacsony clearance a májon keresztüli véráramláshoz képest. | A plazma clearance mindkét enantiomer esetében 50 és 150 ml/perc. |
| Elimináció | A metabolitok túlnyomórészt a vesén keresztül (90 %) eliminálódnak, a fennmaradó rész az epével ürül ki. | Szinte kizárólagosan metabolikusan, glükuronidáció és oxidáció útján. Csak az R(–)-enantiomer megy keresztül metabolikus királis inverzión és trigliceridekbe való beépülésen. |
| Felezési idő | Rövid felezési idő (napi 3–4-szeri adás szükséges). | Mindkét enantiomernek 2 óra a felezési ideje egészséges felnőttekben. Néhány vizsgálatban az R(–)-enantiomer rövidebb felezési időt mutatott mint az S(+)-ibuprofén. |
A két enantiomer közötti legszembetűnöbb különbség a metabolizmusuk. Az S(+)-ibuproféntől eltérően az R(–)-ibuprofén tioésztert képez a koenzim A-val. Ez az intermedier termék hibrid trigliceridek képződéséhez vezet. Úgy tűnik, hogy az S(+)-ibuprofénre nem érvényes ez a szokatlan metabolikus reakció, ezért az S(+)-ibuprofént metabolikusan “tisztábbnak” tartják a racém ibuprofénhez képest [3].
Átlagosan, az R(–)-rész 50-60%-a metabolikus inverzión megy keresztül és S(+)-ibuprofénné alakul. Klinikai vizsgálatok szerint az ekvivalens dózis 0.5 : 1 [1].
Egy randomizált, kettős vak vizsgálatban vizsgálták a dexibuprofén hatékonyságát foghúzás utáni akut fájdalomban (n = 176) [4]. A dexibuprofén egyszeri adagját (200 mg vagy 400 mg) hasonlították össze az ibuprofénével (400 mg). Egy óra múlva a dexibuprofénnek (200 mg, 400 mg) jelentősen jobb analgetikus hatása volt a 400 mg ibuprofénhez vagy a placebóhoz képest. A 200 mg dexibuprofén egyszeri adását követően még három órával később is szignifikánsan hatásosabb volt az ibuprofénhez képest, ez megerősítette a 0.5 : 1 dózisarányt.
Idősek esetében nincs szükség különleges dózismódosításra. Náluk azonban megfontolandó az egyéni dóziscsökkentés és az adagolás értékelése a gasztrointesztinális mellékhatásokra való fokozott fogékonyság miatt. Enyhén vagy mérsékelten beszűkült vese- vagy májfunkciójú betegeknél szükséges a dózis csökkentése. Megfelelő monitorozás és tanácsadás szükséges olyan betegeknél, akik kórtörténetében magas vérnyomás és/vagy enyhe-mérsékelt fokú kongesztív szívelégtelenség szerepel, mivel a COX-gátlással összefüggésben folyadékretencióról és ödémáról számoltak be. Az alkalmazási előírásban felsorolt mellékhatások hasonlóak a racém ibuprofénhez [5].
Hatásosság és tolerálhatóság
Az S(+)-enantiomer képes a COX (ciklooxigenáz)-1 és 2 gátlására klinikailag releváns koncentrációk esetén, ezzel szemben az R(–)-ibuprofén enantiomerje nem mutat semmilyen COX-gátlást. Az ibuprofén két enantiomerje tehát a farmakológiai tulajdonságaik tekintetében különbözik egymástól [3].
Három posztmarketing vizsgálatban (n = 7,133) a racemát fele adagjában adott dexibuprofén legalább ugyanolyan hatásos volt mint az ibuprofén. A dexibuprofén maximális adagjának 75 % -a a diklofenák maximális napi adagjának 100%-ához hasonló analgéziát eredményezett, míg a dexibuprofénnél ritkábban figyeltek meg mellékhatásokat [6].
Öt randomizált klinikai vizsgálat metaanalízisében (n = 1,330) az ibuprofén mellékhatásainak prevalenciáját vizsgálták a dexibuprofénnel összehasonlítva 21 napos kezelés után. A dexibuprofén adagjai 600 és 1200 mg, míg a racém ibuproféné 1200 2400 mg között mozogtak. A dexibuprofén-csoportban szignifikánsan kevesebb mellékhatás fordult elő: a dexibuprofén esetében 15.66 %, a racém ibuprofén esetében pedig 20.41 % (p < 0.05). A központi idegrendszert érintő mellékhatások is szignifikánsan kevésbé voltak gyakoriak, 2.54 % a 4.63 % -kal szemben (p < 0.05). Az áttekintő cikk szerzője a dexibuprofént olyan modern COX-gátlónak minősítette, amely a diklofenák kiváló hatékonyságát az ibuprofén jó tolerálhatóságával kombinálja [6].
Egy, a megfigyelő számára vak, multicentrikus, non-inferiority vizsgálat során, amelybe 489 fájdalmas csipő vagy térd osteoarthritisben szenvedö beteget vontak be, a dexibuprofén csoportban 8 betegnél (3.3 %), míg az ibuprofén csoportban 19 betegnél (7.8 %) jelentettek gasztrointestinális mellékhatásokat. A másodlagos tolerálhatósági paraméterek minden egyéb analízise is ugyanazt az eredményt mutatta, hogy ebben a terápiás környezetben a dexibuprofén biztonságossági profilja szignifikánsan jobb az ibuprofénhez képest [7]. A per os adást követően jelentkező gasztrikus mellékhatások további csökkentése érdekében a jelenleg folyó kutatások célja a dexibuprofén vízben való oldhatóságának növelése magasabb plazmakoncentrációk eléréséhez [8].
Összefoglalás
A dexibuprofén a racém ibuprofén egyetlen farmakológiailag aktív enantiomerje.
A dexibuprofén per os adást követően 30 percen belül szívódik fel. Egyidejű étkezés csak minimálisan csökkenti a felszívódást, így a dexibuprofént étkezéssel együtt vagy azután is be lehet venni, az utóbbit általában a gyomort érintő mellékhatások elkerülésére ajánlják [4].
A 0.5 : 1 dózis aránnyal (dexibuprofén a racém ibuprofénnel szemben) legalább azonos hatásosságot mutatattak ki akut, enyhétől közepesen súlyosig terjedő, szomatikus és viscerális fájdalommodellekben.
Az ajánlott napi adag legfeljebb 600 mg dexibuprofén naponta, három, egyszeri 200 mg-os adagra osztva. Az alacsonyabb adagolásnak köszönhetően az elimináció során a vesékre háruló terhet csökkenteni lehet. Nem rakódik le a zsírszövetben és további metabolitok mint pl. a tioészterek által előidézett lehetséges mellékhatások elkerülhetőek. Nincs egyénenként változó frakcionált inverzió, ez lehetővé teszi a megbízhatóbb adagolási ajánlást.
A dexibuprofén modern COX-gátló, amelyet a differenciális kristályosításnak nevezett, technológiailag újszerű eljárással nyernek a racém ibuprofénből. A klinikai vizsgálatok eredményei alátámasztották a hatásosságát és biztonságos alkalmazását az ibuprofénnel, a diklofenákkal és a celecoxibbal összehasonlítva, a mellékhatások hasonló vagy akár alacsonyabb incidenciájával olyan betegeknél, akik túlnyomórészt krónikus fájdalomban szenvedtek.
Következtetések
A dexibuprofén fájdalomcsillapításra alkalmas opció akut vagy krónikus fájdalomban szenvedő betegek számára. A diklofenák kiváló hatékonyságát kombinálja a racém ibuprofén jó tolerálhatóságával.
A dexibuprofén hasonló hatásosságot mutatott, az ibuprofénnel, a diklofenákkal és a celecoxibbal azonos vagy még kedvezőbb gasztrointesztinális tolerálhatósággal.
Irodalom
- Kähler S, et al. Dexibuprofen: pharmacology, therapeutic uses and safety. Inflammopharmacology 2003;11(4–6):371–383.
- Trung TQ, Kim JM, Kim KH. Preparative method of R-(−)-ibuprofen by diastereomer crystallization. Arch Pharm Res 2006;29:108–111. https://doi.org/10.1007/BF02977477.
- Evans AM. Comparative pharmacology of S(+)-ibuprofen and (RS)-ibuprofen. Clin Rheumatol 2001; 20(Suppl 1):9–14.
- Dionne RA, McCullagh L. Enhanced analgesia and suppression of plasma β-endorphin by the S(+)-isomer of ibuprofen. Clin Pharmacol Ther. 1998;63:694–701.
- Summary of Product Characteristics (SmPC) Ibolex, 07/2021.
- Phleps W. Overview on clinical data of dexibuprofen. Clinical Rheumatology [online]. 2001;20(Suppl. 1):S15–S21. doi:10.1007/BF03342663.
- Zamani O, Böttcher E, Rieger JD, Mitterhuber J, et al. Comparison of safety, efficacy and tolerability of dexibuprofen and ibuprofen in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee. Wien Klin Wochenschr. 2014;126(11-12):368–75. doi: 10.1007/s00508-014-0544-2.
- Gliszczyńska A, Sánchez-López E. Dexibuprofen therapeutic advances: Prodrugs and nanotechnological formulations. Pharmaceutics. 2021;13(3):414. doi: 10.3390/pharmaceutics13030414.
Érdekütközés: A. Gažová és J. Kyselovič szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről. E. Koscova a Sanofi alkalmazottja.
Publikációk: Az alábbiak által anyagilag támogatott orvosi írás és publikáció Sanofi Aventis Deutschland GmbH finanszírozta.
