La prevalencia de los trastornos gastrointestinales funcionales (TGIF) es del 40 % en todo el mundo [1]. La Rome Foundation los define como enfermedades clasificadas por síntomas gastrointestinales asociados a una combinación individualmente variable de los siguientes factores importantes desde el punto de vista fisiopatológico: trastorno de la motilidad, hipersensibilidad visceral, alteraciones de la función inmunitaria y de la mucosa, alteraciones de la microbiota intestinal y del procesamiento de señales del sistema nervioso central (SNC). Rome-IV enumera 30 de estos trastornos para adultos y 20 de ellos para niños [2].
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La combinación de probióticos, extractos vegetales y micronutrientes muestra efectos positivos en la integridad de la barrera intestinal
La disbiosis provoca trastornos gastrointestinales funcionales
Numerosos estudios han demostrado que una disbiosis del microbioma intestinal está asociada a varios trastornos o incluso podría provocar esos síntomas. Estos son algunos ejemplos [1]:
- Influencia en la motilidad intestinal
- Aumento de la producción de gases
- Alteración del sistema inmunitario asociado al intestino
- Irritación/inflamación de la pared intestinal
- Daño del funcionamiento de la barrera intestinal
Las alteraciones de las conexiones celulares pueden dar lugar a un intestino permeable. Esto reduce el efecto protector de la membrana, lo que puede generar un círculo vicioso de aumento de la respuesta inmunitaria y una mayor inflamación con un nuevo daño en la pared intestinal [1].
La combinación de probióticos con extractos vegetales y micronutrientes muestra una bioactividad versátil en los mecanismos anatomopatológicos de los TGIF
Se ha estudiado una combinación de microorganismos vivos (microbiota) y extractos vegetales con respecto a su bioactividad. Se utilizaron las siguientes preparaciones de estudio:
A) Pegaso® Enterodophilus® Baby (Colikind® gotas), Schwabe Pharma, Italia [3, 4]:
| Cantidades por dosis diaria | |
| Lactobacillus reuteri DSM 25175 | 1x109 CFU |
| Lactobacillus acidophilus DSM 24936 | 1x109 CFU |
| Chamomilla recutita L. oleolita (relación fármaco/extracto 1 : 2) | 5 mg |
| Aceite de oliva virgen extra ecológico |
B) Pegaso® Enterodophilus® Junior, Schwabe Pharma, Italy [5]:
| Cantidades por dosis diaria | |
| Lactobacillus reuteri DSM 25175 | 3x109 CFU |
| Lactobacillus acidophilus DSM 24936 | 3x109 CFU |
| Chamomilla recutita L. extracto seco | 460 mg |
| de esto, apigenina | 5.2 mg |
| FOS (fructooligosacáridos) | 37 mg |
| Vitamin A | 320 µg |
| Vitamin D | 5 µg |
Como modelo celular, se utilizó un cultivo celular CaCo-2 de una sola capa (monocapa de células epiteliales del colon polarizadas) que fue tratado previamente con interferón γ (INF-γ) más factor de necrosis tumoral α (FNT-α) o lipopolisacáridos (LPS) para inducir procesos inflamatorios. Estas sustancias de señalización proinflamatoria contribuyen in vivo al desarrollo y/o extensión del daño a la barrera intestinal, que también se manifiesta en un aumento de la permeabilidad (término científico: trastorno de permeabilidad; español común: intestino permeable). La monocapa CaCo-2 es un modelo de cultivo celular establecido para estudiar la modulación farmacológica de la barrera epitelial y la integridad de las uniones herméticas (contactos celulares).
De acuerdo con este modelo, la resistencia eléctrica transepitelial (TEER, por sus siglas en inglés) y la permeabilidad paracelular se consideran biomarcadores específicos y sensibles de la integridad y el funcionamiento de la barrera intestinal. Las lesiones en el cultivo celular provocan una caída en la impedancia en el test de TEER. El tratamiento con estimulantes inflamatorios redujo la TEER en comparación con el control no tratado, mientras que el tratamiento previo con el fármaco del estudio disminuyó el porcentaje de resistencia en menor medida. Esto dio lugar a un aumento relativo en la TEER después del tratamiento previo con los complejos de fármacos en comparación con la TEER más reducida de los grupos de control (véase tab. 1). Estos resultados se confirmaron determinando el flujo de isocianato de fluoresceína a través de la capa celular después del experimento de TEER (véase fig. 1) [3–5].
Tab. 1. Efecto del tratamiento previo con el complejo investigado en la resistencia eléctrica transepitelial (TEER, por sus siglas en inglés) después de la estimulación inflamatoria.
| Modelo de prueba | Resultado | Referencias |
| Monocapa de CaCo-2, tratamiento previo con complejo A, tras 24 horas de estimulación inflamatoria con medio THP-1 acondicionado con LPS | Después de 3 y 6 horas, el tratamiento previo produjo un ligero aumento relativo de la TEER en comparación con el estímulo inflamatorio del control, p < 0,05 | [3] |
| Monocapa de CaCo-2, tratamiento previo con complejo A, tras 24 horas de estimulación inflamatoria con LPS | A las 21 y 24 horas, el tratamiento previo aumentó la TEER en un 11,43 % y un 7,78 %, respectivamente, en comparación con el estímulo inflamatorio del control, p < 0,001 | [4] |
| Monocapa de CaCo-2, tratamiento previo con complejo A, tras 24 horas de estimulación inflamatoria con INF-γ + TNF-α | Después de 24 horas, el tratamiento previo aumentó la TEER significativamente en un 9,46 % en comparación con el estímulo inflamatorio del control, p < 0,05 | [4] |
| Monocapa de CaCo-2, tratamiento previo con complejo B, tras 24 horas de estimulación inflamatoria con LPS | Después de 24 horas, el tratamiento previo aumentó la TEER en un 10,99 % en comparación con el estímulo inflamatorio del control (información personal ), p < 0,05 | [5] |
CaCo: Carcinoma de colon; LPS: Lipopolisacárido; THP-1: Línea celular monocítica humana; INF: Interferón; FNT: Factor de necrosis tumoral
Fig. 1. Efecto del tratamiento previo con Pegaso® Enterodophilus® Junior (Ent J) en el flujo paracelular de isotianato de fluoresceína. A: sin inducción de procesos inflamatorios. B: con procesos inflamatorios inducidos por LPS. La línea horizontal discontinua marca los valores del control como 100 %. Los datos se presentan como porcentaje medio (± EEM) de la intensidad de fluorescencia basal de n = 3 experimentos.
*p < 0,05, ***p < 0,001 tratamiento frente a control [5]
En otro modelo in vitro, se estimularon las células THP-1 con LPS y se determinó la liberación de citocinas proinflamatorias. El tratamiento previo con el fármaco del estudio dos horas antes de la estimulación redujo la liberación de FNT-α e IL-8 de los monocitos THP-1. No se observaron efectos sobre la liberación de IL-10 [3].
Esta observación fue apoyada por la determinación de las citocinas proinflamatorias en los compartimentos en ambos lados de la capa celular en el modelo de TEER [3].
Enfoque multimodal del tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales (TGIF)
El funcionamiento saludable de la barrera intestinal desempeña un papel fundamental en la homeostasis intestinal, la resistencia a la colonización microbiana nociva y la resistencia a patógenos. Dada la alta prevalencia de los TGIF, existe un gran interés en el desarrollo de terapias efectivas y tolerables para restaurar o mantener el funcionamiento correcto de la barrera intestinal.
El modo de acción multimodal de combinaciones de probióticos, extractos vegetales y micronutrientes puede ofrecer una opción de tratamiento de acción rápida para los TGIF así como una buena alternativa a un solo probiótico [3–5]. Futuros estudios basados en este principio aclararán si estas combinaciones podrían ser superiores a una sola cepa de probióticos en el tratamiento de los TGIF. El extracto de Chamomilla recutita posee propiedades antinflamatorias in vitro además de un potencial antiespasmódico y antidiarreico, por lo que podría contribuir al efecto positivo en los síntomas típicos de los TGIF [6]. Los polifenoles del aceite de oliva tienen propiedades antinflamatorias y antioxidantes que podrían tener un efecto positivo en los mediadores inflamatorios, así como en la protección de la permeabilidad de la membrana [7]. Las vitaminas A y D, como micronutrientes, suelen proteger las mucosas y la integridad de la barrera intestinal [5].
Es necesario investigar más para evaluar mejor el papel de cada ingrediente en el tratamiento efectivo de los TGIF en bebés y niños.
1 Información personal de Dr Veronica Cocetta | Post Doc Researcher | Universidad de Padova, Padova | UNIPD | Department of Pharmaceutical and Pharmacological Sciences DSF | Perfil investigador (researchgate.net)
Publicaciones
- Wei L et al. Gut microbiota dysbiosis in functional gastrointestinal disorders: Underpinning the symptoms and pathophysiology. JGH Open. 2021 Mar 23;5(9):976–987. doi: 10.1002/jgh3.12528. PMID: 34584964; PMCID: PMC8454481.
- Drossman DA. Functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features, and Rome IV. Section I: FGIDs: Background Information Functional GI Overview 2016;150(6):P1262–1279.e2, May 2016. doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.02.032
- Borgonetti V et al. Anti-inflammatory activity of a fixed combination of probiotics and herbal extract in an in-vitro model of intestinal inflammation by stimulating Caco-2 cells with LPS-conditioned THP-1 cells medium. Minerva Pediatr (Torino). 2022;74(5):511–518. doi: 10.23736/S2724-5276.20.05765-5. Epub 2020 May 15. PMID: 32418407.
- Cocetta V et al. A Fixed Combination of Probiotics and Herbal Extracts Attenuates Intestinal Barrier Dysfunction from Inflammatory Stress in an In vitro Model Using Caco-2 Cells. Recent Pat Food Nutr Agric. 2019;10(1):62–69. doi: 10.2174/2212798410666180808121328. PMID: 30088455.
- Cocetta V, Giacomini I, Tinazzi M, Berretta M, Quagliariello V, Maurea N, Ragazzi E, Carnevali I, Montopoli M. Maintenance of intestinal epithelial barrier integrity by a combination of probiotics, herbal extract, and vitamins. Minerva Pediatr (Torino). 2023 May 11. doi: 10.23736/S2724-5276.23.07128-8. Epub ahead of print. PMID: 37166776.
- Mehmood MH, Munir S, Khalid UA, Asrar M, Gilani AH. Antidiarrhoeal, antisecretory and antispasmodic activities of Matricaria chamomilla are mediated predominantly through K(+)-channels activation. BMC Complement Altern Med. 2015;15:75. doi: 10.1186/s12906-015-0595-6. PMID: 25886126; PMCID: PMC4410481.
- Deshpande GC, Cai W. Use of Lipids in Neonates Requiring Parenteral Nutrition. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2020;44(Suppl 1):S45–S54. doi: 10.1002/jpen.1759. PMID: 32049399.
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