Recientemente se ha demostrado que, además de los antibióticos, los inhibidores de la bomba de protones (IBP) también pueden inducir disbiosis [1–3]. Un probiótico que contiene las cepas O/C, N/R, SIN y T (EG) de Bacillus clausii ha demostrado su eficacia y seguridad durante décadas y ha sido un complemento eficaz de la triple terapia (dos antibióticos y un IBP) para el tratamiento de las infecciones por Helicobacter pylori, en la prevención de los síntomas digestivos originalmente provocados por antibióticos [4, 5]. En el presente, se ha demostrado el papel de B. clausii en el mantenimiento y la restauración de la microbiota intestinal con el uso de IBP [6].
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Mecanismos protectores y restauradores de Bacillus clausii en el desequilibrio intestinal inducido por IBP utilizando la tecnología SHIME
Modelo (Triple-M-SHIME)® del simulador triple de la mucosa del ecosistema microbiano intestinal humano
Duysburgh et al. (2023) establecieron un modelo Triple-M-SHIME in vitro durante 9 semanas utilizando muestras fecales de un donante con altos niveles de especies productoras de butirato (Fig. 1). El objetivo era replicar las diferentes áreas del tubo gastrointestinal de un donante específico (es decir, íleon, colon proximal y distal) y su correspondiente microbiota [7]. Los cambios en el ecosistema microbiano y las actividades metabólicas se evaluaron en los tres grupos del estudio, en concreto: Control (IBP solo), Preventivo (IBP + Enterogermina® [EG] administrados simultáneamente) y Curativo (IBP + EG administrada posteriormente). Además, se estudiaron los resultados relacionados con la disbiosis inducida por IBP y las hipótesis post hoc sobre el mecanismo de acción de B. clausii.
Fig. 1. Diseño del modelo Triple-M-SHIME (Adaptado de Duysburgh et al. 2023 [7])
Este modelo se optimizó para simular el tubo gastrointestinal completo, incluidos los tiempos de retención y el pH, y consistió en un reactor combinado de estómago + intestino delgado. La zona ileal se inoculó con el consorcio del íleon, las regiones proximal y distal del colon con el consorcio fecal derivado del donante, y se añadieron perlas de mucina para replicar el medio de la mucosa en los entornos ileal y colónico. Durante cada etapa, se recogieron muestras de cada reactor del entorno luminal y mucoso.
h, hora; IBP, inhibidor de la bomba de protones; Triple-M-SHIME, simulador triple de la mucosa del ecosistema microbiano intestinal humano.
Composición de la comunidad microbiana y cambios asociados
Los niveles de B. clausii fueron significativamente elevados tanto en el lumen como en la mucosa del grupo de control y preventivo en la etapa de tratamiento, y viceversa en los grupos tratados con EG en la etapa de lavado (p < 0,001 para todas las comparaciones). Esto indica la supervivencia y replicación de estas cepas de B. clausii tanto en el medio luminal como en la mucosa. Se observó una mayor diversidad microbiana en ambos entornos durante la etapa de tratamiento para el grupo de control (p < 0,001 cada uno) y el grupo preventivo (p < 0,05 cada uno) y la etapa de lavado para el grupo curativo (p < 0,001 cada uno; Fig. 2).
Fig. 2. Actividad metabólica y composición microbiana en el íleon y el colon proximal y distal tras el tratamiento con omeprazol y Enterogermina®.
*El cambio en la composición microbiana fue estadísticamente significativo (p < 0,05) en comparación con el control y también entre los grupos de tratamiento experimental durante el tratamiento y el periodo de lavado.
#Los niveles de propionato no se vieron afectados por la suplementación con Enterogermina®.
AGCC: ácidos grasos de cadena corta
B. clausii fue capaz de mantener el recuento bacteriano de bacterias inherentes como Gemmiger formicilis y Akkermansia muciniphila del colon distal tanto en el grupo curativo como en el preventivo, y Prevotella denticola del colon proximal en el grupo preventivo, que de otro modo habrían disminuido por los IBP.
Un aumento significativo de los niveles de butirato en las distintas etapas de los respectivos grupos del estudio implicaba que la EG tiene que ver con el aumento de los niveles de este ácido graso de cadena corta en:
- etapas de tratamiento de los grupos preventivo y curativo (p < 0,004 cada uno)
- colon proximal y distal de los grupos preventivo (etapa de tratamiento) y curativo (etapa de lavado) respecto a la etapa de tratamiento de los respectivos grupos de control con IBP (p < 0,001 cada uno)
El butirato, la principal fuente de energía de las células intestinales, influye en la motilidad intestinal y sus funciones endocrinas, la permeabilidad y las respuestas inmunitarias [8]. Por lo tanto, el aumento de los niveles de butirato tras el uso de probióticos sugiere que estos tienen un papel beneficioso en el mantenimiento de la salud intestinal general [8].
Otros hallazgos notables de este estudio son el papel de B. clausii en la reducción de la disbiosis inducida por IBP mediante el aumento de la diversidad microbiana intestinal; la oposición a los efectos inducidos por IBP en los niveles de microbiota intestinal (especialmente Coriobacteriaceae, Selenomonadaceae, Akkermansiaceae, G. formicilis, A. muciniphila, S. bovis y P. denticola); y la conversión de acetato en butirato, elevando así los niveles de butirato y sus precursores.
Aunque los modelos in vitro ofrecen un enfoque cómodo y no invasivo para ilustrar los mecanismos, los autores del estudio son conscientes de las limitaciones metodológicas, como el control de los factores de confusión, la traslación de los resultados in vivo a la práctica clínica, y la extrapolación de los hallazgos a la población humana. No obstante, el estudio ofrece una fuente de validación de los hallazgos en futuras investigaciones que usen diseños de estudio más sólidos.
Resumen
El innovador modelo Triple-M-SHIME, que reproduce la disbiosis inducida por IBP, proporciona información sobre los posibles mecanismos para promover la salud digestiva mediante la mejora de la estabilidad de la microbiota intestinal y el aumento de la producción de butirato.
Literatura
- Lo WK, Chan WW. Proton pump inhibitor use and the risk of small intestinal bacterial overgrowth: A meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11:483–90. doi: 10.1016/j.cgh.2012.12.011.
- Naito Y, Kashiwagi K, et al. Intestinal dysbiosis secondary to proton-pump inhibitor use. Digestion. 2018;97:195–204. doi: 10.1159/000481813.
- Macke L, Schulz C, et al. Systematic review: The effects of proton pump inhibitors on the microbiome of the digestive tract-evidence from next-generation sequencing studies. Aliment Pharmacol Ther. 2020;51:505–26. doi: 10.1111/apt.15604.
- Nista EC, Candelli M, et al. Bacillus clausii therapy to reduce side-effects of anti-Helicobacter pylori treatment: Randomized, double-blind, placebo controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20:1181–8. doi: 10.1111/j.1365-2036.2004.02274.x.
- Plomer M, Perez III M, et al. Effect of Bacillus clausii capsules in reducing adverse effects associated with Helicobacter pylori eradication therapy: A randomized, double-blind, controlled trial. Infect Dis Ther. 2020;9(4):867–78. doi: 10.1007/s40121-020-00333-2.
- Ghelardi E, Abreu y Abreu AT, et al. Current progress and future perspectives on the use of Bacillus clausii. Microorganisms. 2022;10(6):1246. doi: 10.3390/microorganisms10061246
- Duysburgh C, Verstrepen L, et al. Investigation of Enterogermina’s protective and restorative mechanisms on the gut microbiota with PPI, using SHIME Technology. Nutrients 2023;15(3):653. doi: 10.3390/nu15030653.
- Martin-Gallausiaux C, Marinelli L, et al. SCFA: Mechanisms and functional importance in the gut. Proc Nutr Soc. 2021;80(1):37–49. doi:10.1017/S0029665120006916
Agradecimientos: Los autores agradecen a la doctora Paula Fontanilla la revisión crítica del contenido científico del manuscrito y a Ashwitha A, empleada de Sanofi, el apoyo en la redacción y edición.
Conflicto de intereses: Z. Righetto, D. Márquez, M. Pérez III son empleados de Sanofi.
Divulgación: Publicación financiada por Sanofi.
